Peter Parker, sevgilisi Mary Jane'den ayrıldıktan sonra büyük bir içsel çatışma yaşamaktadır. Ona gerçek kimliğini açıklayıp açıklamamak konusunda kararsız kalırken, Mary Jane'in patronun oğlu John ile birlikte olması, Peter'ın kalbini iyice kırar. Bununla birlikte, halasının mali sıkıntıları ve en yakın arkadaşı Harry Osborne'un, babasının ölümünden Peter'ı sorumlu tutarak ona olan uzaklığı, Peter'ı derin bir yalnızlık ve depresyon içine sürükler. Ancak işler daha da kötüye gider; Peter, yeni bir düşmanla yüzleşmek zorunda kalır: Doktor Ahtapot. Bu tehdit, Peter’ın hayatını tamamen alt üst eder. Artık yalnızca kişisel sorunlarıyla değil, aynı zamanda şehri korumakla da mücadele etmektedir. Film, Peter Parker'ın kahramanlık yolculuğunun yanı sıra, kişisel kayıplarla başa çıkma mücadelesini de gözler önüne seriyor.
