Köyünde huzurlu bir yaşam süren Ashitaka, bir gün ormandan kötü bir varlığın yaklaşmakta olduğunu fark eder. Ormanın sınırından hızla çıkan Orman Tanrısı, değdiği her şeyi yok ederek ilerler. Köyünden küçük bir kızı kurtarmak için, canavara dönüşmüş Orman Tanrısı'na karşı cesurca savaşan Ashitaka, büyük bir mücadele sonunda canavarı öldürür. Ancak, bu savaşın bedeli ağırdır; Ashitaka ölümcül bir yara alır ve bir lanetle lanetlenir. Lanetten kurtulmak için bir çözüm arayan Ashitaka, Ormanın Ruhu'nu bulmayı umarak köyünden ayrılır. Fakat yalnızca Ashitaka değil, Lady Eboshi ve Irontown sakinleri de Ormanın Ruhu'nu aramaktadır. Lady Eboshi'nin endüstriyel ilerlemeyi ve Prenses Mononoke'nin doğayı savunma mücadelesi arasında denge kurmaya çalışan Ashitaka, hem insanların hem de doğanın zarar gördüğünü fark eder. Bu savaşta, kazananın olmadığını anlamaya başlayan Ashitaka, çatışmayı durdurmak için elinden geleni yapacaktır.
